隨著輔助生殖技(ji)術(shu)臨床開展(zhan)規(gui)模的日益擴(kuo)大，細(xi)胞(bao)及(ji)分子遺(yi)(yi)傳學(xue)診(zhen)(zhen)斷技(ji)術(shu)的快(kuai)速(su)發展(zhan)，胚胎植入前(qian)遺(yi)(yi)傳學(xue)診(zhen)(zhen)斷（preimplantation genetic diagnosis，PGD）和植入前(qian)遺(yi)(yi)傳學(xue)篩查（preimplantation genetic screening，PGS）技(ji)術(shu)迎來快(kuai)速(su)增長和發展(zhan)。

　　目前(qian)已有5家(jia)企業的PGS產品進入創新審查通道，其臨床預(yu)期用途及方法原理相似，均為高通量測(ce)序(xu)法原理的PGS產品。

　　一(yi)、受試者的入(ru)組標(biao)準

　　該(gai)產品預期用途定(ding)位為“用于定(ding)性(xing)檢(jian)測試(shi)管嬰兒過(guo)程(cheng)中體外(wai)培養胚胎的囊(nang)胚期滋養層細胞（或(huo)其他聲(sheng)稱的發(fa)育時期）的DNA,分析(xi)胚胎染(ran)色(se)(se)體是否存在(zai)非整倍體異(yi)常(chang)，輔助臨床醫生選擇染(ran)色(se)(se)體正常(chang)的胚胎進行(xing)植(zhi)入。”適用人群為女性(xing)年(nian)齡35歲(sui)及以(yi)上進行(xing)試(shi)管嬰兒的患(huan)者(zhe)；三次以(yi)上的試(shi)管嬰兒植(zhi)入失敗(bai)者(zhe)；三次以(yi)上自然流產患(huan)者(zhe)；生育過(guo)染(ran)色(se)(se)體異(yi)常(chang)患(huan)兒的夫(fu)婦。

　　臨床試驗中(zhong)，受試者的入組標(biao)準(zhun)應與產品說明書(shu)中(zhong)適用人(ren)群(qun)一致(zhi)。

　　二(er)、臨床(chuang)試(shi)驗方(fang)法

　　1.樣(yang)本類型(xing)：臨床試(shi)驗中，樣(yang)本類型(xing)應為活檢樣(yang)本。如申報產品可(ke)適(shi)用于胚胎不(bu)同(tong)(tong)發(fa)育(yu)時期(qi)樣(yang)本的(de)檢測，應針對(dui)不(bu)同(tong)(tong)發(fa)育(yu)時期(qi)的(de)樣(yang)本分別進行臨床試(shi)驗。

　　2.樣(yang)本量：臨床試驗(yan)應以前瞻性(xing)(xing)研究(jiu)(jiu)為主(zhu)，對于前瞻性(xing)(xing)研究(jiu)(jiu)中不(bu)能滿(man)足(zu)要求的，可采用(yong)回顧(gu)性(xing)(xing)研究(jiu)(jiu)補足(zu)樣(yang)本量，具體要求如下(xia)：

　　前瞻性(xing)(xing)研究：按照上述(shu)受試者(zhe)的(de)(de)(de)入組標(biao)準(zhun)，選擇(ze)至少1000對夫妻，每對夫妻須取兩個以上胚(pei)胎。對于申報產(chan)品(pin)檢(jian)測(ce)結果(guo)(guo)為(wei)陰(yin)性(xing)(xing)，且需(xu)經(jing)過(guo)確認方(fang)法檢(jian)測(ce)的(de)(de)(de)胚(pei)胎例(li)數(shu)(shu)不應(ying)低于500例(li)；對于申報產(chan)品(pin)檢(jian)測(ce)結果(guo)(guo)為(wei)陽(yang)(yang)性(xing)(xing)，且需(xu)經(jing)過(guo)確認方(fang)法檢(jian)測(ce)的(de)(de)(de)胚(pei)胎例(li)數(shu)(shu)不應(ying)低于500例(li)。檢(jian)測(ce)結果(guo)(guo)為(wei)陽(yang)(yang)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)樣(yang)本中，針對每對染色體非整倍體的(de)(de)(de)異常應(ying)至少有1例(li)檢(jian)出。

　　回顧性研究(jiu)：當前瞻性研究(jiu)每對(dui)染色體(ti)(ti)非(fei)整倍體(ti)(ti)的異常例數不足(zu)20例時，可用回顧性樣(yang)本補足(zu)。

　　如產品聲稱可檢出(chu)嵌(qian)合(he)樣(yang)(yang)本(ben)，則臨(lin)床試驗中前瞻性(xing)研(yan)究中應有嵌(qian)合(he)樣(yang)(yang)本(ben)檢出(chu)，且前瞻性(xing)研(yan)究與(yu)回顧性(xing)研(yan)究合(he)并(bing)統(tong)計，嵌(qian)合(he)樣(yang)(yang)本(ben)例(li)數應不低于20例(li)。

　　申(shen)請人應根據自身產品情況，在滿足(zu)上述要求(qiu)的條件下(xia)確定臨(lin)床試驗需(xu)要的具(ju)體樣本量。

　　3.臨(lin)床試驗機構：應具備植(zhi)入前胚胎遺傳學(xue)診(zhen)斷技術機構資質(zhi)。

　　三、臨床試驗的(de)確認方法(fa)

　　陰性結(jie)果(guo)的確認方法(fa)是指染色(se)體核型(xing)分(fen)析(xi)方法(fa)。如(ru)申報產(chan)品(pin)檢測(ce)結(jie)果(guo)為陰性的胚胎(tai)植入母體后(hou)流(liu)產(chan)，可(ke)對流(liu)產(chan)組(zu)織進行核型(xing)分(fen)析(xi)。如(ru)客觀上無(wu)法(fa)獲取流(liu)產(chan)組(zu)織或無(wu)法(fa)對流(liu)產(chan)組(zu)織進行核型(xing)分(fen)析(xi)，則按照脫落樣本處(chu)理，不應計入結(jie)果(guo)統計。

　　陽(yang)性結(jie)(jie)果的(de)確(que)(que)認(ren)方(fang)法(fa)是指針對活檢樣本的(de)熒光原位雜(za)交（FISH）方(fang)法(fa)，應對全(quan)部染色(se)體進行確(que)(que)認(ren)。臨床試驗(yan)方(fang)案中(zhong)，應明確(que)(que)FISH檢測(ce)(ce)所需探針、檢測(ce)(ce)步驟、檢測(ce)(ce)結(jie)(jie)果的(de)判讀(du)及檢測(ce)(ce)相應質控(kong)方(fang)法(fa)等內容（可(ke)以(yi)附(fu)件(jian)形(xing)式提交）。

　　申(shen)(shen)請人應當商各(ge)臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)驗機構制定統一(yi)的臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)驗方案，包括臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)試(shi)驗操作流程、植入標(biao)準、確認方法(fa)等。其他未盡事宜（包括試(shi)驗過程中可(ke)能出(chu)現的新情況的處理等），應當符合《體(ti)外(wai)診斷試(shi)劑注冊(ce)管(guan)理辦法(fa)》《體(ti)外(wai)診斷試(shi)劑臨(lin)(lin)(lin)床(chuang)(chuang)技術指導原則》《體(ti)外(wai)診斷試(shi)劑注冊(ce)申(shen)(shen)報資料要求(qiu)》等相關(guan)法(fa)規要求(qiu)。

　　四、審評進展

　　近18個月(yue)以來，由于該項目臨床(chuang)實施入(ru)組要(yao)(yao)求(qiu)高，難度偏大，實施步驟要(yao)(yao)求(qiu)嚴格，申(shen)請人(ren)目前(qian)的臨床(chuang)試驗(yan)仍未(wei)按(an)照完(wan)全(quan)入(ru)組完(wan)成(cheng)，未(wei)進入(ru)受理。器審中心將結合(he)企業實際情況(kuang)，進一(yi)步通過專家(jia)會(hui)審，討論能否在滿(man)足基本(ben)合(he)格的安全(quan)有效(xiao)前(qian)提下(xia)，要(yao)(yao)求(qiu)企業產品上市(shi)后進一(yi)步完(wan)成(cheng)上述(shu)相關(guan)工(gong)作。

　　近期(qi)，經(jing)專家討(tao)論(lun)，結合國際(ji)發展(zhan)動(dong)態(tai)和(he)國內臨床(chuang)應用的實際(ji)情況，達成“胚胎(tai)植(zhi)入前遺傳學診斷/篩查(cha)技術專家共識（2018版）”。對照該共識，器審(shen)(shen)中(zhong)心(xin)對PGS適用范(fan)(fan)圍的審(shen)(shen)評(ping)要求，在入組年齡上等范(fan)(fan)圍有稍許(xu)差(cha)異，考(kao)慮到(dao)申請(qing)人已經(jing)開展(zhan)了臨床(chuang)試驗，因此，在審(shen)(shen)評(ping)溝通交流時，會提(ti)醒申請(qing)人注意(yi)，并將于后續審(shen)(shen)評(ping)過程中(zhong)進(jin)行評(ping)估(gu)。

　　注：2017年不(bu)(bu)孕不(bu)(bu)育與生育保健(jian)國際術語(yu)匯(hui)編中，統一使用(yong)PGT（胚胎(tai)植入(ru)前遺傳學檢測(ce)Preimplantation genetic testing）的概念代替(ti)PGS/PGD。PGT下又(you)細分為PGT-A（非整倍性(xing)檢測(ce)PGT for aneuploidies）、PGT-M（單(dan)基因病檢測(ce)PGT for monogenic/single gene defects）、PGT-SR（結構(gou)變異檢測(ce)PGT for chromosomal structural rearrangements）。為了方便閱讀，文章沿用(yong)了PGS的提法。已(yi)批準進入(ru)創(chuang)新的產品(pin)均屬(shu)于這里的PGT-A類。