一、二尖瓣反流：千萬患者的常見病

　　二尖(jian)瓣反流（mitral regurgitation，MR）是(shi)最(zui)常見(jian)的心臟瓣膜(mo)疾病(bing)。MR在(zai)總體人群(qun)發病率為1.7%，并隨(sui)年齡增長，在(zai)大于(yu)75歲人群(qun)中達10%。據估計，僅在(zai)美國，就有410萬例MR，其中167萬需要手術治(zhi)(zhi)療(liao)。在(zai)中國，MR也是最(zui)常見的瓣(ban)膜疾病，我國需要治(zhi)(zhi)療(liao)的MR（≥3級）患(huan)者(zhe)約為1000萬。

正常瓣膜(mo)與病變瓣膜(mo)示意圖（圖片來源：網絡）

　　心(xin)臟瓣(ban)(ban)膜是在不同心(xin)血(xue)管結(jie)構之間的關卡，只能(neng)朝某一個特定方向(xiang)啟閉，保證血(xue)液只能(neng)順(shun)流(liu)，而不能(neng)倒流(liu)。二尖(jian)瓣(ban)(ban)是左(zuo)心(xin)房和(he)左(zuo)心(xin)室之間的一個“單向(xiang)閥(fa)門”，保證血(xue)液循環由(you)左(zuo)心(xin)房向(xiang)左(zuo)心(xin)室定向(xiang)流(liu)動和(he)通過一定的血(xue)流(liu)量。正(zheng)常的(de)二尖瓣(ban)關閉(bi)功(gong)能(neng)取決(jue)于瓣(ban)葉、瓣(ban)環、腱(jian)索、乳頭肌、左(zuo)心室這(zhe)(zhe)5個(ge)部分(fen)(fen)的(de)完整(zheng)結構和(he)正(zheng)常功(gong)能(neng)。這(zhe)(zhe)五個(ge)部分(fen)(fen)中的(de)任(ren)一部分(fen)(fen)發(fa)生結構和(he)功(gong)能(neng)的(de)異常均可引起二尖瓣(ban)關閉(bi)不(bu)全。

　　其中，天(tian)然腱索伸長或破裂，會造成心臟二(er)(er)尖(jian)(jian)瓣膜(mo)閉合不全(quan)，血液泄(xie)露(lu)出(chu)二(er)(er)尖(jian)(jian)瓣等(deng)情況，通常會隨著時(shi)間推移而不斷惡(e)化，在患病初期(qi)(qi)無異常現(xian)象(xiang)，后期(qi)(qi)則會引(yin)起多種并發癥。輕度二(er)(er)尖(jian)(jian)瓣關(guan)閉不全(quan)，患者僅有輕微勞力性呼吸困難(nan)。重度二(er)(er)尖(jian)(jian)瓣關(guan)閉不全(quan)，患者將很快出(chu)現(xian)急性左心衰(shuai)竭，甚至心源性休(xiu)克。

藥物治(zhi)療與外科手術治(zhi)療（圖(tu)片來源：網(wang)絡）

　　目前，治療二尖瓣關閉不全主要有藥物和手術治療兩種方法。臨床研究顯示，藥物治療只能改善MR患者癥狀，而不能延長患者生存或手術時機。對于二尖瓣關閉不全病情嚴重，出現血流動力學改變的需要進行手術治療。外科瓣膜修復或置換術被認為是該疾病的標準治療方法，已被證實能緩解患者的癥狀及延長其壽命。但(dan)外科手術(shu)風險較(jiao)高，需要(yao)先(xian)暫停心臟功能(neng)，運用心肺轉流或主(zhu)動脈(mo)交叉阻斷技(ji)術(shu)幫(bang)助人體(ti)短時(shi)間內正(zheng)常運行。因此，多數(shu)患者(zhe)因為心功能(neng)低下(xia)、合(he)并癥多、高齡等高危(wei)因素不適(shi)合(he)外科手術(shu)而得不到有效治療。

經(jing)導管二尖瓣(ban)介入治療技(ji)術（圖片來(lai)源：網(wang)絡）

　　近(jin)十(shi)幾年來(lai)，經導管(guan)二(er)尖瓣介入治(zhi)療技術快速(su)發展，為(wei)這(zhe)些患者帶(dai)來(lai)新希(xi)望。二(er)尖(jian)(jian)瓣(ban)反流介入(ru)治療(liao)技術可(ke)以(yi)分(fen)為兩類(lei)：一(yi)類(lei)是(shi)經(jing)導(dao)管二(er)尖(jian)(jian)瓣(ban)修(xiu)復術（transcatheter mitral vakve repair, TMVR），另一(yi)類(lei)是(shi)經(jing)導(dao)管二(er)尖(jian)(jian)瓣(ban)置入(ru)術（transcatheter mitral valve implantation, TMVI）。本文主要著眼于(yu)經(jing)導(dao)管二(er)尖(jian)(jian)瓣(ban)修(xiu)復（TMVR）。

　　二、經導管二尖瓣修復器械研究火熱，產品各有千秋

　　TMVR按(an)技術原(yuan)理可以分為以下幾類：

　　（1）經導管緣對緣“二尖瓣”修復(fu)術，以 MitraClip為代表；

　　（2）經導管(guan)二尖(jian)瓣(ban)(ban)(ban)環(huan)(huan)成形(xing)術，包括直接(jie)瓣(ban)(ban)(ban)環(huan)(huan)成形(xing)術（代表產(chan)品：Cardioband）及間接(jie)瓣(ban)(ban)(ban)環(huan)(huan)成形(xing)術；

　　（3）經(jing)導管二尖(jian)瓣人工(gong)腱索的植入（代表產品：NeoChord）；

　　（4）心室(shi)瓣環重構術（iCoapsys）。

　　雖(sui)然經(jing)導管二(er)尖(jian)瓣(ban)技術產品(pin)繁多(duo)（50種以上），但大多(duo)數都是(shi)處于臨(lin)床(chuang)前階段，部(bu)分產品(pin)進入臨(lin)床(chuang)試(shi)驗后結果不佳未再跟進。目前歐(ou)洲CE認(ren)證只有(you)MitraClip（Abbott）、Carrillon（Cardiac Dimensions）、Mitralign（Mitralign）、Cardioband（Edwards lifescience）及(ji)NeoChord（NeoChord）獲得，而獲得美國食(shi)物(wu)藥物(wu)管理局（FDA）認(ren)證的只有(you)MitraClip。

經(jing)導(dao)管二尖瓣(ban)修補裝置(zhi)（圖片(pian)來源：網絡）

　　① NeoChord DS1000（NeoChord Inc., St. Louis Park, MN, USA）

　　② CARILLON Mitral Contour System（Cardiac Dimensions Inc., Kirkland,WA, USA）

　　③ Cardioband（Edwards Lifesciences Corp., Irvine, CA, USA）

　　④The MitraClip（Abbott Vascular, Santa Clara, CA, USA）

　　⑤ IRIS（Millipede Inc., Santa Rosa, CA, USA）

　　⑥ Amend（ValCare Medical Ltd., Herzlyia Pituach, Israel）

　　⑦TSD-5（Harpoon Medical, Baltimore, MD, USA）

　　⑧ MISTRAL（Mitralix）

　　⑨ARTO（MVRx Inc., Belmont, CA）

　　⑩ Trans-Apical Segmented Reduction Annuloplasty（TASRA）（MitraSpan Inc., Belmont, MA, USA）

　　? Mitra-Spacer（Cardiosolutions Inc., West Bridgewater, MA, USA）

　　1. 緣對緣“二尖(jian)瓣”修(xiu)復MitraClip

　　MitraClip為經(jing)(jing)(jing)導管(guan)緣對緣“二尖瓣”修復(fu)術(shu)(shu)，截止2017年，全球(qiu)已(yi)經(jing)(jing)(jing)開展50000余例MitraClip手術(shu)(shu)，許多(duo)(duo)中心已(yi)經(jing)(jing)(jing)積累較多(duo)(duo)的(de)手術(shu)(shu)經(jing)(jing)(jing)驗。相對于目前其他(ta)瓣膜技術(shu)(shu)（包括經(jing)(jing)(jing)導管(guan)主動脈(mo)瓣置換術(shu)(shu)），MitraClip最大優點就是安全性高，美國上市后(hou)研究中器械相關并發癥發生率只(zhi)有1.4%。MitraClip也是目前唯一在全世界得到廣泛應用、商品化的二尖瓣介入治療產品。

（圖片來源(yuan)：網絡(luo)）

　　2. 二尖瓣(ban)環成(cheng)形Cardioband

　　Cardioband為經導(dao)管二(er)尖(jian)瓣(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)成形(xing)(xing)術(shu)，包括直(zhi)接瓣(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)成形(xing)(xing)術(shu)及(ji)間(jian)接瓣(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)成形(xing)(xing)術(shu)。Cardioband器械(Valtech Cardio, OrYehuda, Israel)是一(yi)種局(ju)部瓣(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)膜成形(xing)(xing)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)。通過靜脈路入，穿刺房間(jian)隔從(cong)左心房達二(er)尖(jian)瓣(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)瓣(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)。術(shu)前應(ying)用計算(suan)機斷層掃描（CT）評(ping)估瓣(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)尺寸，熒光鏡檢查指導(dao)傳送導(dao)管。將該(gai)裝置(zhi)定(ding)位(wei)和(he)放(fang)置(zhi)在瓣(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)上，應(ying)用一(yi)系(xi)列可復位(wei)的螺絲將環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)形(xing)(xing)條帶固(gu)定(ding)在瓣(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)。放(fang)置(zhi)完后，在超(chao)聲心動(dong)圖指導(dao)下(xia)，將二(er)次校準工(gong)具穿過導(dao)線重新縮(suo)短(duan)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)形(xing)(xing)條帶從(cong)而(er)縮(suo)小瓣(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)的周長。其治療的機制也是瓣(ban)(ban)(ban)(ban)(ban)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)環(huan)(huan)(huan)(huan)(huan)縮(suo)，適合(he)于繼發(fa)性（功能性）MR。基于對(dui)Cardioband系(xi)統前景的看(kan)好(hao)，Edwards Lifesciences公司用6.9億美元收購Cardioband系(xi)統。

（圖片來源：Edwards生命科技官網）

　　3. 人工(gong)腱索NeoChord

　　NeoChord成立于2007年，總部位于美國明(ming)尼蘇達州圣路易斯，是一(yi)家私營醫療技(ji)術(shu)公(gong)司，致力于改善(shan)退行(xing)性二(er)(er)尖(jian)瓣關閉不全（DMR）的微創修復術(shu)。近期NeoChord完成700萬美元D輪融(rong)資，用于支持(chi)NeoChord公(gong)司研發人工腱索輸送系統，幫(bang)助(zhu)患(huan)有心血(xue)管疾病的患(huan)者進行(xing)心臟二(er)(er)尖(jian)瓣修復手(shou)術(shu)。

（圖(tu)片來源(yuan)：NeoChord官網）

　　該公(gong)司的(de)旗(qi)艦產(chan)品為人造腱運送系統DS1000。這是一種一次性手持式(shi)設(she)備(bei)，可以通過(guo)患者(zhe)肋骨(gu)之間的(de)2至3英寸切口，在跳動(dong)的(de)心臟上(shang)進行二(er)尖瓣修(xiu)復，無(wu)需(xu)心肺搭(da)橋或(huo)主動(dong)脈阻隔。

　　DS1000使(shi)用2D和(he)(he)3D回波引導(dao)，系統通(tong)過左心室的(de)(de)(de)頂點引入并(bing)導(dao)航到(dao)二尖(jian)(jian)瓣(ban)(ban)(ban)(ban)。然后(hou)使(shi)用設備上的(de)(de)(de)可(ke)擴張鉗口抓住功能失調的(de)(de)(de)二尖(jian)(jian)瓣(ban)(ban)(ban)(ban)小葉的(de)(de)(de)脫(tuo)垂部(bu)分，將人造(zao)腱(jian)索(suo)(suo)放置在(zai)二尖(jian)(jian)瓣(ban)(ban)(ban)(ban)小葉的(de)(de)(de)脫(tuo)垂節段的(de)(de)(de)邊緣(yuan)上，通(tong)過對人工(gong)腱(jian)索(suo)(suo)施加漸進的(de)(de)(de)張力(li)來減少二尖(jian)(jian)瓣(ban)(ban)(ban)(ban)返(fan)流(liu)，并(bing)通(tong)過超(chao)聲心動圖實(shi)時確認，一旦二尖(jian)(jian)瓣(ban)(ban)(ban)(ban)返(fan)流(liu)減少到(dao)所需水平，就(jiu)將人造(zao)腱(jian)索(suo)(suo)固定在(zai)心臟的(de)(de)(de)頂點。在(zai)此過程(cheng)中(zhong)，手術醫生通(tong)過光纖監視器中(zhong)的(de)(de)(de)實(shi)時反饋，精確調整放置弦的(de)(de)(de)長度，減少和(he)(he)消除(chu)二尖(jian)(jian)瓣(ban)(ban)(ban)(ban)返(fan)流(liu)。

　　相比之下，傳統二尖瓣修復手術需通過3至10英寸的胸部切口（胸骨切開術）進行，包括切開胸骨、打開胸腔并進行心臟搭橋。與傳統手術相比，DS1000可大幅縮短手術時間。該設備于2012年12月獲得CE市場許可，2016年5月獲得美國食品和藥物管理局（FDA）關鍵性試驗ReChord試驗的IDE批準。

　　4. Carillon

　　Cardiac Dimensions于2018年宣布其完成B輪融資——3900萬(wan)美元。該(gai)項融資主要(yao)用于 Carillon? Mitral Contour System的研發。CARILLON Mitral Contour System 包括植入(ru)(ru)(ru)物(wu)和輸送系(xi)統(tong)。植入(ru)(ru)(ru)物(wu)兩是一(yi)個類“橋狀”器(qi)械，通(tong)過一(yi)個帶狀物(wu)將近端(duan)錨和遠端(duan)錨連(lian)接在一(yi)起(qi)。植入(ru)(ru)(ru)物(wu)采用類似冠狀竇型狀，植入(ru)(ru)(ru)后能夠減(jian)少二尖瓣環擴張(zhang)，進而減(jian)少功能性二尖瓣反流（FMR）。植入(ru)(ru)(ru)物(wu)通(tong)過輸送系(xi)統(tong)將植入(ru)(ru)(ru)物(wu)輸送到病灶處。

Mitralign系統（圖片(pian)來源：網絡）

　　Mitralign系(xi)(xi)統(tong)通(tong)(tong)過外周動脈(mo)將(jiang)可(ke)調彎鞘管送達(da)左心室，通(tong)(tong)過射(she)頻導絲穿刺二(er)尖瓣(ban)瓣(ban)葉(xie)(xie)交界(jie)處瓣(ban)環(huan)到達(da)左房，沿射(she)頻導絲送入2個(ge)錨定墊片附著于瓣(ban)環(huan)上，通(tong)(tong)過收緊(jin)(jin)墊子之間的細繩可(ke)以(yi)拉近墊片進而縮緊(jin)(jin)二(er)尖瓣(ban)瓣(ban)環(huan)，必要時可(ke)以(yi)重(zhong)復上述步驟，收緊(jin)(jin)多處的瓣(ban)環(huan)。Mitralign系(xi)(xi)統(tong)于2016年2月獲得歐洲CE認證。Mitralign治療的機制是瓣(ban)環(huan)環(huan)縮，對瓣(ban)葉(xie)(xie)或腱索損壞的MR無效，所以(yi)它(ta)只(zhi)適合(he)于繼(ji)發性（功能性）MR。

　　三、國內企業奮起直追，有望彎道超車

　　 1. ValveClamp

　　捍宇(yu)醫療是(shi)一家心(xin)臟瓣(ban)膜介(jie)入(ru)醫療器械研發、生產和(he)銷(xiao)售企業，成立于2016年12月。公司核心(xin)產品是(shi)二尖瓣(ban)介(jie)入(ru)器械ValveClamp，用于對二尖瓣(ban)返流(liu)疾(ji)病進(jin)行微創介(jie)入(ru)治療。ValveClamp技(ji)術(shu)原理與(yu)MitraClip相同，是(shi)根據(ju)外科“緣(yuan)(yuan)對(dui)緣(yuan)(yuan)縫合”技(ji)術(shu)設計的。但相對(dui)MitraClip，ValveClamp，輸送系統型號(hao)更小（14F，MitraClip 為(wei)24F），此外平均(jun)導管操(cao)作時間為(wei)36分(fen)鐘(zhong)，明顯短于(yu)MitraClip(157分(fen)鐘(zhong))、Mitralign（124分(fen)鐘(zhong)）、Cardioband（186分(fen)鐘(zhong)）及Neochord（120分(fen)鐘(zhong)）等幾個國(guo)際(ji)上最(zui)成(cheng)熟(shu)的二尖瓣修復器(qi)械。

　　2. MitralStitch

　　 德(de)諾(nuo)醫療旗下杭州(zhou)德(de)晉(jin)醫療科技有限公司自主研發(fa)的MitralStitchTM 二尖瓣瓣膜修(xiu)復(fu)系統(tong)采用(yong)(yong)經(jing)心尖路(lu)(lu)徑微創修(xiu)復(fu)(fu)二(er)尖瓣(ban)反(fan)流(liu)(liu)(liu)，其(qi)最大亮點在(zai)于(yu)既可(ke)以實現單(dan)純人工腱索植(zhi)入術(shu)，又(you)可(ke)以完(wan)成二(er)尖瓣(ban)緣對(dui)緣（Edge to Edge）修(xiu)復(fu)(fu)術(shu)，且前(qian)葉和后葉牽拉靠近的(de)程度可(ke)調。與目前(qian)國際市(shi)場廣為(wei)流(liu)(liu)(liu)行的(de)Mitralclip系(xi)統相(xiang)比，其(qi)應用(yong)(yong)范圍更(geng)廣， MitralStitchTM 既可(ke)被(bei)用(yong)(yong)于(yu)修(xiu)復(fu)(fu)治療(liao)器質(zhi)性二(er)尖瓣(ban)反(fan)流(liu)(liu)(liu)（DMR），又(you)可(ke)被(bei)用(yong)(yong)于(yu)修(xiu)復(fu)(fu)功(gong)能性二(er)尖瓣(ban)反(fan)流(liu)(liu)(liu)(FMR)，屬世(shi)界首創技術(shu)。相(xiang)較Mitraclip系(xi)統必(bi)須(xu)經(jing)股動(dong)脈路(lu)(lu)徑，MitralStitchTM 二(er)尖瓣(ban)瓣(ban)膜修(xiu)復(fu)(fu)系(xi)統經(jing)心尖路(lu)(lu)徑使操作距離(li)更(geng)短(duan)，器械可(ke)控性更(geng)強，且避(bi)免了Mitralclip使用(yong)(yong)過程中，穿刺房間隔到達手術(shu)部位所帶來(lai)的(de)潛在(zai)風險。

　　總結

　　二尖瓣(ban)反流（MR）是(shi)最常見的(de)心臟瓣(ban)膜疾病。然而(er)，一半患(huan)者(zhe)因(yin)為心功能低下、合并癥(zheng)多、高(gao)齡等高(gao)危因(yin)素不(bu)適合外科手術而(er)得不(bu)到(dao)有效(xiao)治療。近(jin)十(shi)幾年來(lai)，經(jing)導管二尖瓣(ban)介入治療技術快速發展，為這些患(huan)者(zhe)帶來(lai)新希望。

　　目前，市(shi)場(chang)上主流的介(jie)入型二(er)尖瓣修(xiu)復產品主要(yao)有5款，分別是：MitraClip（雅培(pei)）、Carrillon（Cardiac Dimensions）、Mitralign（Mitralign）、Cardioband（Edwards生命科技）及NeoChord（NeoChord）。這5款產品均獲得歐洲CE認證，而獲得美(mei)國食物(wu)藥物(wu)管理(li)局（FDA）認證的只有MitraClip。

　　面對(dui)如此藍海市場(chang)，國(guo)內(nei)企業也(ye)在奮起直追，借助國(guo)內(nei)頂級的醫療資源，有望(wang)在二(er)尖瓣修復(fu)器械領域實現彎(wan)道(dao)超車。